loader

Pagrindinis

Diagnostika

Kas daro insuliną?

Insulinas yra pagrindinis vaistas 1 tipo cukrinio diabeto pacientams gydyti. Kartais ji taip pat naudojama stabilizuoti paciento būklę ir pagerinti jo gerovę antrojoje ligos formoje. Ši medžiaga savo pobūdžiu yra hormonas, kuris mažomis dozėmis gali paveikti angliavandenių apykaitą. Paprastai kasa gamina pakankamą insulino kiekį, kuris padeda išlaikyti fiziologinį cukraus kiekį kraujyje. Tačiau su rimtais endokrininiais sutrikimais insulino injekcijos dažnai tampa vienintele galimybe padėti pacientui. Deja, jo negalima vartoti žodžiu (tablečių formoje), nes jis visiškai sunaikinamas virškinamojo trakto ir praranda savo biologinę vertę.

Insulino galimybės naudoti medicinos praktikoje

Daugelis diabetikų tikriausiai bent kartą suvokė, kas daro insuliną, kuris naudojamas medicinos tikslais? Šiuo metu dažniausiai šis vaistas gaunamas naudojant genų inžinerijos ir biotechnologijos metodus, bet kartais jis yra išgaunamas iš gyvūninės kilmės žaliavų.

Narkotikai, gauti iš gyvūninės kilmės žaliavų

Šio hormono, gauto iš kiaulių ir galvijų kasos, yra senoji, šiandien retai naudojama technologija. Taip yra dėl to, kad gautas vaistas yra žemas, jo polinkis sukelti alergines reakcijas ir nepakankamai išgryninti. Faktas yra tas, kad kadangi hormonas yra baltyminė medžiaga, jis susideda iš tam tikro aminorūgščių komplekso.

Pradžioje ir XX a. Viduryje, kai panašių vaistų neegzistavo, net toks insulinas tapo medicinos laimėjimu ir leido diabetu gydyti naują lygį. Šio metodo metu gauti hormonai sumažino cukraus kiekį kraujyje, tačiau jie dažnai sukelia šalutinį poveikį ir alergijas. Skirtingų aminorūgščių ir priemaišų sudėtis vaistuose paveikė pacientų būklę, tai buvo ypač akivaizdu labiau pažeidžiamoms pacientų kategorijoms (vaikams ir pagyvenusiems žmonėms). Kita tokio insulino tolerancijos priežastys yra neaktyvus vaisto (proinsulino) pirmtakas, kurio neįmanoma atsikratyti dėl šio vaisto svyravimo.

Šiuo metu yra geresni kiaulių insulinai, kurie neturi šių trūkumų. Jie gaunami iš kiaulės kasos, tačiau po to jie yra papildomai apdorojami ir valomi. Jie yra daugiakomponentiniai ir juose yra pagalbinių medžiagų.

Tokius vaistus pacientai gerokai toleruoja ir praktiškai nesukelia nepageidaujamų reakcijų, jie neslopina imuninės sistemos ir veiksmingai mažina cukraus kiekį kraujyje. Šiandien galvijų insulinas medicinoje nenaudojamas dėl jo svetimos struktūros, jis neigiamai veikia imuninę ir kitas žmogaus kūno sistemas.

Genetiškai modifikuotas insulinas

Žmogaus insulinas, vartojamas cukriniu diabetu, gaminamas pramoniniu mastu dviem būdais:

  • naudojant fermentinį kiaulių insulino gydymą;
  • naudojant genetiškai modifikuotą Escherichia coli arba mielių kamienus.

Esant fiziniam ir cheminiam kiaulių insulino molekulių pokyčiui veikiant specialiems fermentams, jie tampa identiški žmogaus insulinui. Gauto preparato amino rūgščių sudėtis nesiskiria nuo žmogaus natūralaus hormono sudėties. Gamybos procese vaistas išsiskiria dideliu klirensu, todėl jis nesukelia alerginių reakcijų ir kitų nepageidaujamų pasireiškimų.

Tačiau dažniausiai insulinas gaunamas naudojant modifikuotus (genetiškai modifikuotus) mikroorganizmus. Bakterijos ar mielės, naudojant biotechnologinius metodus, yra modifikuojamos taip, kad jie gali patys pagaminti insuliną.

Yra du šio insulino gavimo būdai. Pirmasis yra pagrįstas dviejų skirtingų vienos mikroorganizmo padermių (rūšių) naudojimu. Kiekvienas iš jų sintezuoja tik vieną hormono DNR molekulės dalį (yra dvi iš jų, jos kartu yra spiralinės). Tada šios grandinės yra sujungtos, o gautame tirpale jau galima atskirti aktyvias insulino formas nuo tų, kurie neturi biologinės reikšmės.

Antrasis būdas gauti narkotikus, naudojant Escherichia coli ar mieles, grindžiamas tuo, kad mikrobą pirmiausia gamina neaktyvus insulinas (tai yra jo pirmtakas yra proinsulinas). Tada, naudojant fermentinį gydymą, ši forma yra aktyvuota ir naudojama medicinoje.

Visi šie procesai paprastai yra automatizuoti, o oras ir visi kontaktiniai paviršiai su ampulėmis ir buteliukais yra sterilūs, o linijos su įranga yra sandarios.

Biotechnologijos metodai leidžia mokslininkams galvoti apie alternatyvius diabeto problemos sprendimus. Pavyzdžiui, iki šiol atlikta ikiklinikinių kasos dirbtinių beta ląstelių gamyba, kurią galima gauti naudojant genų inžinerijos metodus. Galbūt ateityje jie bus naudojami pagerinti šio organo funkcionavimą sergančiame asmenyje.

Papildomi komponentai

Šiuolaikiniame pasaulyje beveik neįmanoma gaminti insulino be pagalbinių medžiagų, nes jie gali pagerinti savo cheminę savybę, išplėsti veikimo laiką ir pasiekti aukštą grynumo laipsnį.

Pagal savo savybes visi papildomi ingredientai gali būti suskirstyti į šias klases:

  • pailgintojai (medžiagos, naudojamos ilgiau veikiančiam vaistui užtikrinti);
  • dezinfekuojantys ingredientai;
  • stabilizatoriai, dėl kurių optimalus rūgštingumas palaikomas vaisto tirpale.

Ilgalaikiai papildai

Yra ilgalaikių insulinų, kurių biologinis aktyvumas trunka nuo 8 iki 42 valandų (priklausomai nuo vaisto grupės). Šis efektas pasiekiamas pridedant specialias medžiagas - pailgintuvus į injekcinį tirpalą. Šiuo tikslu dažniausiai naudojamas vienas iš šių junginių:

Baltymai, kurie prailgina vaisto poveikį, yra išsamiai išvalomi ir yra mažai alergiški (pavyzdžiui, protaminas). Cinko druskos taip pat neturi neigiamos įtakos nei insulino veikimui, nei žmonių gerovei.

Antimikrobinės sudedamosios dalys

Dezinfekavimo priemonės insulino sudėtyje yra būtinos, kad saugojimo ir naudojimo metu nebūtų dauginama mikrobų flora. Šios medžiagos yra konservantai ir užtikrina vaisto biologinį aktyvumą. Be to, jei pacientas injekuoja hormoną iš vieno buteliuko tik į save, vaistas gali trukti keletą dienų. Dėl aukštos kokybės antibakterinių komponentų, dėl teorinės mikrobų atsinaujinimo tirpale galimybės nebūtina išmesti nepanaudotų vaistų.

Kadangi dezinfekavimo komponentus gaminant insuliną galima naudoti tokias medžiagas:

Tam tikros dezinfekuojančios medžiagos yra tinkamos kiekvieno tipo insulinui gaminti. Jų sąveika su hormonu turi būti ištirta ikiklinikinių tyrimų metu, nes konservantas neturėtų sutrikdyti insulino biologinio aktyvumo ar kokiu nors kitu būdu pakenkti jo savybėms.

Konservantų naudojimas daugeliu atvejų leidžia jums į odą įsodinti hormoną be išankstinio apdorojimo alkoholiu ar kitais antiseptikais (gamintojas paprastai tai nurodo instrukcijose). Tai supaprastina vaisto vartojimą ir sumažina paruošiamųjų procedūrų skaičių iki pačios injekcijos. Tačiau ši rekomendacija veikia tik tuo atveju, jei tirpalas yra švirkščiamas su individualiu insulino švirkštu su plonu adata.

Stabilizatoriai

Reikia stabilizatorių, kad tirpalo pH būtų iš anksto nustatytas. Vaisto saugojimas, jo aktyvumas ir jo cheminių savybių stabilumas priklauso nuo rūgštingumo lygio. Injekcinio hormono gamyboje diabetikams paprastai naudojami fosfatai.

Insulinui su cinku ne visada reikia tirpalo stabilizatorių, nes metalo jonai padeda išlaikyti būtiną pusiausvyrą. Jei jie vis dar naudojami, vietoj fosfatų naudojami kiti cheminiai junginiai, nes šių medžiagų derinys sukelia kritulių susidarymą ir vaisto netinkamumą. Svarbus visų stabilizatorių poveikis yra saugumas ir nesugebėjimas užsiimti bet kokia reakcija su insulinu.

Injekcinių vaistų nuo diabeto pasirinkimas kiekvienam konkrečiam pacientui turėtų būti sprendžiamas kompetentingo endokrinologo. Insulino užduotis yra ne tik palaikyti normalią cukraus koncentraciją kraujyje, bet ir nepažeisti kitų organų ir sistemų. Vaistas turi būti chemiškai neutralus, mažai alergiškas ir pageidautinas. Tai taip pat yra labai patogu, jei pasirinktą insuliną galima sumaišyti su kitomis jo versijomis, veikimo trukme.

Insulino gavimas: visi pagrindiniai būdai

Insulinas yra medžiaga, kuri susidaro kasoje ("Langerhans salose"). Šis hormonas yra labai svarbus beveik visų kūno audinių metabolizmui, nes jis užtikrina ląstelių membranų atvirumą gliukozės komponentams. Nors insulino gamyba sintetiniu būdu nenustatyta, daugelis pacientų, sergančių diabetu, buvo pasmerkti mirtimi, nes gliukozė yra naudojama gaminant visas molekules, kurių sudėtyje yra anglies, ir yra vienintelis mitochondrijų energijos šaltinis. Jei insulino nėra, ląstelės membrana perneša nedidelį gliukozės kiekį, dėl kurio ląstelės miršta dėl mitybos trūkumų.

Absoliutus ir santykinis insulino trūkumas

Diabetas, kaip žinome, yra dviejų tipų. Pirmasis tipas įvyksta, kai žmogus sunaikina minėtų "Langerhans salelių" beta ląsteles. Tai absoliutus insulino trūkumas. Antrojo tipo diabetas vystosi su santykiniu insulino trūkumu - neteisingas insulino poveikis konkrečiam audinių tipui. Tas faktas, kad cukraus kiekį kraujyje reguliuoja kai kurie hormonai kasoje, taip pat pasiūlė rusų gydytojas I. M. Sobolevas XIX a. Viduryje. Šiek tiek vėliau P. Langergans nustatė, kad yra tam tikrų specialių sričių liaukoje, o O. Minkovskis ir D. Mehringas eksperimentuose su šunimis nustatė ryšį tarp šių "salelių" ir cukraus kiekio kraujyje. "Langerhans salų" išgaunama apie 20 metų, ir jie bando įvesti tas pačias šunis gautas medžiagas vandeniniais tirpalais. Turi būti pasakyta, kad keturkampių draugų diabeto gydymo eksperimentai 1916 m. Buvo sėkmingai sėkmingai baigti, tačiau jų vystymą nutraukė Pirmojo pasaulinio karo (N. Paulescu darbai).

F. Bantingo eksperimentuose su gyvūnais kasos veikė su gyvūnais tokiu būdu, kad dauguma jų išsigimė, palikdami tik Langerhanso ląsteles. Po kelių eksperimentų Bantingas nusprendė imtis embrioninio veršelio kasos, neturinčios virškinamojo trakto liaukų, ekstraktų paruošimui, o gautą medžiagą išbandė 14 metų L. Thompson, kuri dėl šalutinių komponentų buvo sunki alerginė reakcija. D. Kolipas įsipareigojo pašalinti priemaišas, dėl kurių izoliuota pirmas insulinas, kurį grįžo iš dešimties metų berniuko komos. Be to, kai kuriose šalyse insulinas yra gaunamas iš galvijų (galvijų) kasos arba kiaulių kasos. 0,1 g insulino gali būti ekstrahuojamas iš 1 kg medžiagos.

Praeito šimtmečio technologijos

Gamybai susmulkintos (dažnai užšaldytos) žaliavos yra ekstrahuojamos rūgštiniu alkoholiu (dviejų etapų apdorojimas parūgštintu etilo alkoholiu), po kurio cheminės reakcijos rezultatai neutralizuojami ir išdaromi - iš ekstrahavimo iš tirpalo pridedama kita medžiaga, dažnai cinko druskos. Tirpalas kristalizuojamas ir išdžiovinamas. Po tokio manipuliavimo ekstraktas yra apie 90% insulino. Likusi dalis yra papildomos medžiagos:

  • kasos polipeptidas;
  • gliukagonas;
  • proinsulinas;
  • somatostatinas.

Šie elementai sukelia vaisto imunogeniškumą, tai yra, žmogaus kūnas gamina antikūnus, sukelia alergines reakcijas. Vaisto imunogeniškumas daugiausia grindžiamas proinsulinu, kuris yra paties insulino pirmtakas ir kuriame yra papildoma molekulė (C-peptidas), kuri įvairiais būdais keičia skirtingas gyvas būtybes.

Todėl susidariusią medžiagą pakartotinai ištirpino tirpimas ir rekristalizacija, todėl insulino kiekis padidėjo daugiau kaip 90% (standartinis gryninimo laipsnis). Reikia pasakyti, kad narkotikas, gautas iš kanopinių kasos liaukų, žmogui yra mažiau tinkamas nei kiaulės viduje ekstrahuotas insulinas. Paprastai insulinas susideda iš 51 aminorūgščių, iš kurių 3 žmonėms nėra vienodos ir kanopinės (vegetariška mityba veikia bulius), o žmonėms ir visaverčiai kiaulai - tik viena aminorūgštis. Todėl galvijų insulinas (ir jo mišiniai su kiaulėmis) ankstyvos ligos stadijos, nėščių moterų ir trumpalaikio gydymo (pavyzdžiui, po operacijos) diabetikams nerekomenduojama. Tai gali sukelti įvairias nepageidaujamas reakcijas, įskaitant poodinio riebalinio audinio pokyčius injekcijos vietose.

Vieno komponento insulinas

Po insulino atradimo gydytojai ir mokslininkai susiduria su klausimu, ar padidinti jo valymo laipsnį siekiant sumažinti pacientų alergines reakcijas. Norint tai padaryti, pirmiau nurodytas standartinio gryninimo laipsnio ekstraktas siunčiamas chromatografijai (dažniau skysčiui), per kurią vienos spinduliuotės insulinas susidaro ant įrangos sienelių (įskaitant monoamino monoaktyvumo ir mono-etileno insuliną). Jei susidariusią medžiagą keletą kartų kruopščiai apdoroja chromatografija, gaunate monocomponentinį insuliną, kuris žymiai mažiau šalutinių poveikių, taip pat turi didelį aktyvumą. Tokie buteliuko insulinai paprastai turi etiketę "MS".

Kaip gauti insuliną XXI amžiuje? Minėtas pusiau sintezinis metodas dar nėra pasenęs, kai žaliavos praeina per daugelį valymo etapų. Šiuo atveju trūkumas yra priklausomybė nuo gyvulininkystės ūkių tiekimo. Du kiti būdai - visiškas cheminis ciklas ar gamyba iš žmonių kasos nėra įmanomas dėl neekonomiško, neetiško elgesio žmogaus audinių naudojimo atžvilgiu. Todėl nuo XX amžiaus pabaigos Vakarų kompanijos ("Hoechst", "Novo Nordisk", "Eli Lilly", "Aventis") įsisavino ir patentuoja genų inžinerijos pagrindu sukurtas biosintezės technologijas.

E. coli ir mielių vaidmuo generuojant insuliną

Apibūdinimas apie insulino gavimo procesą naudojant biologinę sintezę apibendrintai yra toks: pasirinktas žmogaus insulino genas įvedamas į Escherichia coli genomą, kuris greitai sintezuoja proinsuliną, iš kurio C-peptido fermentas yra suskaidomas (Eli Lilly technologija). Novo Nordisk išskiria šiek tiek kitokį hormoną. Čia sukurtas dirbtinis miniproinsulino genas, turintis C peptido uodegą. Tai žymiai trumpesnis nei reikalingas vaistui insulinas. Genas dedamas į ląstelių Baker mieles, kurios yra padalintos, generuojant reikiamą žaliavų kiekį. Tada į gautą medžiagą pašalinamas mini C-peptidas ir gaunama didelė gryninimo medžiaga, identiška žmogaus insulinui.

Korporacija "Aventis" remiasi makakos genu, kuriame insulinas sutampa su žmogaus insulinu. Naudojant ribonukleino rūgšties matricą, iš šio geno gaunamas ir į E. coli ląsteles įvedamas DNR klonavimas. Pagrindinis gamybos įmonių uždavinys yra baigtinis gaminio gryninimas iš priemaišų, kuris yra mikroorganizmų veiklos pėdsakų ir pačių organizmų likučių. Šiuolaikiniai gamybos kontrolės metodai leidžia tai padaryti taip efektyviai, kad biosintetinis insulinas yra beveik identiškas nuo pagrindinių pasaulio tiekėjų.

Vaistų veikimo laikotarpis

Pasibaigus jo išvaizda, insulinas turėjo gana trumpą veikimo trukmę (jis pradėjo veikti per 15-40 minučių, tačiau jis dirbo ne ilgiau kaip 1,5-4 valandas), dėl ko reikėjo sukurti ilgalaikius vaistus. Jų cheminė sudėtis apima protaminą (baltymai, ekstrahuojami iš žuvų pieno, yra šarminės reakcijos), fosfatinis buferis (palaikantis neutralų pH lygį) ir cinkas, taip pat fenolis (kreazonas), siekiant užtikrinti kristalizacijos procesą. Dėl šių papildymų pasirodė NPH-insulinas.

Po to, kai mokslininkai nustatė, kad pridėjus nedidelius cinko kiekius neutraliomis pH sąlygomis, pailgėjo insulino trukmė, išrado insulino cinko suspensija (TFR), pirmoji dozuota forma buvo Lente insulinas. Jis ir jo vėlesni analogai leido pasiekti terapinį efektą 6-8 valandas vidutinio veikimo insulino veiklai ir ilgai veikiant 8-10 valandų. Tačiau reikia prisiminti, kad tarpinis ir ilgalaikis veikimas insulinas pradeda "dirbti" po 2 ir 4 valandų ir atitinkamai veikia 6-8 ir 8-10 valandų.

Todėl kiekvienam diabetu sergančiam pacientui turėtų būti taikomas individualus visą parą vartojamo insulino režimas.

Insulinui kaip galutiniam vaistui taip pat yra konservantų ir dezinfekavimo priemonių. Tai yra krezonas ir fenolis (jei jie yra, tada vaistas kvapas nemalonus), metilparabenas, cinko jonai. Kiekvienoje vaisto formoje yra dezinfekuojančio komponento. Pavyzdžiui, fenolis nėra pridedamas prie ICS, nes jis keičia fizines insulino savybes (metilparabenzoatas naudojamas ICC). Be to, preparatai turi ingredientų, kurie duoda buferines savybes ir verčia insulino kristalinę būseną. ICC yra NaCl, kitoms dozavimo formoms jis yra fosfatas. Pacientai gali gauti įvairių formų insuliną, įskaitant aerozolį, tirpalą arba suspensiją. Vaistas gali būti tiek pH neutralus, tiek rūgštus. Standartinės išleidimo koncentracijos yra: 500 U / ml, 250, 100, 80 ir 40.

Insulino gamybos istorija

Nuo 1921 m., Kai insuliną atrado Bantingas ir geriausias, iki šiol insulinas išlieka vienintelis sunkus gyvybes palaikantis I tipo diabeto gydymas. Per metus mokslininkai visame pasaulyje atliko (ir toliau vykdo) gilius tyrimus, kuriais siekiama kuo labiau padidinti organizmo svetimą hormono kokybę ir poveikį "natūraliam standartui", t. Y. insulinas, kuris gamina žmogaus kasos beta ląstelę Taigi šiandien mes galime kalbėti jau apie keletą šio svarbiausio medicinos narkotikų kartų - kaip apie diabetologijos pažangos etapus.

Pirmieji insulino preparatai išgelbėjo sergančiųjų gyvenimą, tačiau jie sukėlė tam tikrų nepatogumų, nes jų veiksmai buvo pernelyg trumpi. Dažnai dėl nepakankamo valymo ir didelio vaisto rūgštingumo atsirado organizmo infekcija, o injekcinis insulinas buvo paruoštas tiesiai prie lovos. Todėl mokslininkai siekė pagerinti vaisto tirpumą, padidinti jo veikimo trukmę. Dėl protamino baltymų ir cinko hidroksido pridėjimo į insulino tirpalą buvo gauti ilgalaikio veikimo preparatai: protamino-cinko insulino ir insulino-cinko suspensijos. Tai visų pirma diktuoja pacientų interesai, siekiant suteikti jiems laisvesnį gyvenimo būdą. Nuo 40-ųjų pradžios vienkartinis ilgalaikių insulino preparatų vartojimas sparčiai plinta. Tačiau greitai paaiškėjo, kad tokia taktika neleido tvirtai normalizuoti gliukozės kiekio kraujyje - tai yra, yra sunkus hipoglikeminių sutrikimų atsiradimas.

Pirmųjų sintezuotų insulinų tirpalai turėjo rūgščią reakciją, kuri apsaugojo juos nuo suskaidymo iš esančių kasos fermentų ir sulėtėjo hormono absorbcijos greitis. Tačiau ši "rūgštinių" insulinų karta buvo nepakankamai stabili ir turėjo daug priemaišų. Tolesnės pastangos buvo nukreiptos į neutralios reakcijos (pH 7,0-7,6) insulino gavimą, kad jie mažiau dirgintų audinių ir greičiau absorbuotų iš poodinių riebalų.

Pradinis insulino gamybos produktas - tai galvijų ir kiaulių kasos. Insulino cheminė struktūra žmonėse ir gyvūnuose skiriasi aminorūgščių sudėtimi, mažesniu skirtumu - kiaulių insulinui - tik viena aminorūgštis. Tai iš anksto nustatė mažiausią antigeninį aktyvumą, lyginant su kitais gyvūninės kilmės insulinais.

Nuo 1982 m. Diabetu sergančių pacientų gydymo praktikoje buvo vadinamasis žmogaus insulinas. Šiuo metu jo sintezė atliekama dviem būdais. Pirmasis yra per kiaušinių transformaciją dėl amino rūgšties alanino pakeitimo treoninu. Antrasis metodas yra genų inžinerija, kuri pakeičia DNR regioną. Šiuo atveju genas, atsakingas už žmogaus insulino gamybą, įterpiamas į Escherichia coli kamieno arba mielių bakterijų DNR. Tačiau tokiu būdu gautas žmogaus insulinas nėra pakankamai išgrynintas, jame yra bakterijų atliekos. Nauji žmogaus insulino gamybos būdai (pusiau sintezė, biosintezė) apima chromatografinio gryninimo etapus (ypač iš insulino generuojančių bakterijų komponentų.

Žmogaus insulinas absorbuojamas greičiau nei kiaulių insulino preparatai, nes daugiau tirpsta vandenyje. Tai trumpalaikio veikimo insulino fiziologinis ir paprastai teigiamas. Tačiau šis faktas yra neigiamas dėl vidutinės veikimo trukmės insulino, nes jis sutrumpina jo veikimo trukmę, o tai gali sukelti nepageidaujamas pasekmes, ypač vartojant vakare skirtą insulino dozę. Šiuo metu gydant cukriniu diabetu sergančius pacientus, naudojami ir gyvūnai, ir žmogaus insulinai.

Klinikinėje praktikoje naudojamų insulino preparatų grynumas nustatomas pagal jų sudedamųjų dalių (stabilizatorių ir pailgintuvų, teršalų ir konservantų, taip pat proinsulino, gliukagono, kasos polipeptido ir kitų baltymų) valymo laipsnį. Standartiniame insulyje esančios priemaišos stimuliuoja antikūnų susidarymą, kurie jungia insuliną ir slopina jo hipoglikeminį aktyvumą. Visa tai apsunkina angliavandenių metabolizmo kompensavimą, kuris atlieka tokį svarbų vaidmenį palaikant cukrinio diabeto pacientų sveikatą.

Pastaraisiais metais naujos kartos insulino kūrimas vyksta daugiausia dėl pigesnio, maksimaliai išgryninto, labai veiksmingo, atsparaus karščiui atsparaus žmogaus insulino sintezavimo, kuris kuo artimesnis endogeniškai išsiskiriančiam hormonui, taip pat išgydo heterologinius insulino preparatus nuo priemaišų.

Kai vartojate vaistų, insulinas turėtų būti taikomas pagal buteliuke nurodytus duomenis. Paprastai jų galiojimo laikas yra 2-3 metai. Kai kuriais atvejais jis gali būti pratęstas vieneriems metams, kai vaistas laikomas tamsioje vietoje ir pastovioje temperatūroje (4-10 ° C), o kambario temperatūroje, kaip taisyklė, kelis mėnesius.

70-ųjų pabaigoje atsirado nauji termostabilūs insulinai, kurių koncentracija yra 100 ir 500 U / ml, kurių nereikia laikyti šaldytuve. Insulinus galima įsigyti buteliuose po 5 ir 10 ml, kurių koncentracija yra 40, 80, 100 ir 500 U 1 ml.

Šiuolaikinių diabetu sergančiųjų dažniausiai naudojami pailginti insulinai, kur baltymų medžiaga protaminas yra prolongatorius. Ši grupė narkotikų yra NPH-Iletin (Lilly), Propafan (Novo), Homofan (Pivo) ir kt.. Rečiau vartojami ilgiau vartojami insulinai, kurių pagrindas yra insulino veikimo su cinku (cinko insulinu) pailginimas. Šių grupių insulinams priklauso insulongas (Plivo), Lente (Novo, Lipli), Monetardas (Novo), Semilento (Novo), Ultralente (Novo) ir kiti. Šimtmečio pabaigoje nauji vaistai, kurių sudėtyje yra insulino trumpo ir ilgalaikis veiksmas. Ši grupė apima Actrafan (Novo), Depot (Hoechst), Combe (Hoechst), Mixcard (Novo) ir kt. Pavyzdžiui, Actrafan NM sudėtyje yra 30% actrapica (trumpo veikimo insulino) ir 70% protafano (bazinės - pratęstas).

Remiantis proinsulino turiniu, insulino preparatai skirstomi į:

  • NORMAL (proinsulino kiekis yra daugiau kaip 10 000 dalelių milijonui insulino dalelių);
  • MONOPIKOVYE (mažiau nei 3000, jo patobulintas monospikas yra mažesnis nei 50);
  • MONOCOMPONENTAS (mažiau nei 10 milijonų insulino dalelių).

Monopiniai ir monocomponentiniai insulinai būdingi beveik visiškai be priemaišų. Su chromatografine kontrole užregistruojama tik viena pica, nurodanti aukštą šių preparatų grynumo laipsnį.

Atsižvelgiant į veikimo trukmę, yra trys insulino tipai:

  • TRUMPAS,
  • VIDUTINIS TRUKMĖ
  • ILGALAIKIAI VEIKLA.

Trumpojo veikimo insulinas turi greitą ir santykinai trumpą hipoglikeminį poveikį; vidutinio ilgio insulina pradeda veikti per 1,5-2 valandas po jų vartojimo ir iki 12-20 valandų, o ilgai veikiančių insulinų - po 4 valandų ir iki 36 valandų.

Insulinai

Daktarė, prof. Lobanova E. G., daktaras Čekalina N. D.

Insulinas (iš lotynų. Insula - islet) yra proteino peptidinis hormonas, kurį gamina Langerhanso kasos liekanų salyklo β-ląstelės. Esant fiziologinėms sąlygoms, β-ląstelių insulinas susidaro iš preproinsulino, vieno grandinės pirminio baltymo, kurį sudaro 110 aminorūgščių liekanų. Po to, kai grubus endoplazminis retikulumas perduodamas per membraną, iš preproinsulino išskiriamas 24 aminorūgščių signalinis peptidas, ir susidaro proinsulinas. Golgi aparate ilgoji proinsulino grandinė yra supakuota į granules, kur hidrolizės būdu atskiriamos keturios bazinės aminorūgšties liekanos, kad susidarytų insulinas ir C-galinis peptidas (C-peptido fiziologinė funkcija nėra žinoma).

Insulino molekulę sudaro dvi polipeptidų grandinės. Viename iš jų yra 21 aminorūgšties liekana (grandinė A), antrasis - 30 aminorūgščių likučių (B grandinė). Grandinės yra sujungtos dviem disulfidiniais tiltais. Trečias disulfido tiltas suformuojamas grandinės A viduje. Bendras insulino molekulės molekulinis svoris yra apie 5700. Insulino amino rūgščių seka laikoma konservatyvia. Daugelyje rūšių yra vienas insulino genas, kuris koduoja vieną baltymą. Išimtis yra žiurkės ir pelės (jie turi du insulino genus), jie gamina du insulinus, kurie skiriasi dviem B grandinės amino rūgščių likučiais.

Pagrindinė insulino struktūra įvairiose biologinėse rūšyse, įskaitant ir skirtinguose žinduoliuose, šiek tiek skiriasi. Žmogaus insulino artimiausias būdas yra kiaulių insulinas, kuris skiriasi nuo žmogaus amino rūgšties (jis turi alanino liekaną B grandinėje, o ne amonio rūgšties liekanų treoniną). Galvijų insulinas skiriasi nuo trijų žmogaus aminorūgščių likučių.

Istorinis pagrindas. 1921 m. Frederikas G. Bantingas ir Charlesas Geras, dirbantis Toronto universiteto John J. R. McLeodo laboratorijoje, ištraukė kasos ekstraktą (nes vėliau pasirodė, kad yra amorfinio insulino), kuris sumažino gliukozės kiekį kraujyje šunims su eksperimentiniu diabetu. 1922 m. Kasos ekstraktas buvo skirtas pirmam pacientui, 14 metų Leonardui Thompsonui, kuris serga cukriniu diabetu ir taip išgelbėjo jo gyvenimą. 1923 m. James B. Collip sukūrė iš kaukolės ištraukto ekstrakto gryninimo metodą, kuris vėliau buvo leidžiamas aktyvių ekstraktų iš kiaulių ir galvijų liaukų ruošimui, kurie suteikia atkuriamų rezultatų. 1923 m. Bantingas ir McLeodas gavo Nobelio premiją fiziologijos ir medicinos srityje už insulino atradimą. 1926 m. J. Abel ir V. Du-Vigno gavo insulino kristalinės formos. 1939 m. Insuliną pirmą kartą patvirtino FDA (Maisto ir vaistų administracija). Frederikas Sangeras visiškai iššifravo insulino aminorūgščių seką (1949-1954). 1958 m. Sangeras buvo apdovanotas Nobelio premija už darbą, susijusį su baltymų, ypač insulino, struktūros iššifravimu. 1963 m. Sintezuotas dirbtinis insulinas. 1982 m. FDA patvirtino pirmąjį rekombinantinį žmogaus insuliną. 1996 m. FDA patvirtino ultragarso veikimo insulino (lispro insulino) analogą.

Veiksmų mechanizmas. Įgyvendinant insulino poveikį, pagrindinis vaidmuo tenka jo sąveikai su specifiniais receptoriais, lokalizuotais ląstelės plazmos membranoje ir insulino receptorių komplekso formavimu. Kartu su insulino receptoriumi insulinas patenka į ląstelę, kur ji veikia ląstelinių baltymų fosforilinimą ir sukelia daugybę intracellular reakcijų.

Žinduoliams insulino receptoriai randami beveik visose ląstelėse, tiek klasikinėse insulino tikslinėse ląstelėse (hepatocitų, miocitų, lipočių), tiek kraujo ląstelėse, smegenyse ir lytinių liaukų. Įvairių ląstelių receptorių skaičius svyruoja nuo 40 (eritrocitų) iki 300 tūkstančių (hepatocitai ir lipočiai). Insulino receptorius nuolat sintezuojamas ir skaidomas, jo pusinės eliminacijos laikas yra 7-12 valandų.

Insulino receptoriaus yra pagrindinis transmembraninis glikoproteinas, susidedantis iš dviejų -aminorūgštis subvienetų, kurio molekulinė masė 135 kDa (kiekvienos, apimančios 719 arba 731 aminorūgšties priklausomai nuo iRNR sandūrų) ir dviejų beta subvienetų, kurių molekulinė masė yra 95 kDa (pagal 620 aminorūgščių liekanų). Subvienetai yra tarpusavyje sujungti disulfido ryšiais ir sudaro heterotetramerinę struktūrą β-α-α-β. Alfa subvienetai yra ekstraląsteliniu būdu ir juose yra insulino surišimo vietų, kurios yra receptoriaus atpažinimo dalis. Beta subvienetai sudaro transmembraną, turi tirozinkinazės aktyvumą ir atlieka signalo konversijos funkciją. Insulino susirišti su -anglies subvienetų formulės junginio ir insulino receptorių rezultatų stimuliacijos tirozino kinazės aktyvumo, atomo-subvieneto autofosforilinimą tirozino liekanų įvyksta agregaciją alfa, beta-heterodimerus ir greito internalizuojamas hormono receptoriaus kompleksų. Įjungtas insulino receptorius sukelia biocheminių reakcijų, įskaitant kitų ląstelių baltymų fosforilinimas. Pirmoji iš šių reakcijų yra fosforilinimas keturių baltymų, vadinamų insulino receptorių substratais (insulino receptorių substratas), IRS-1, IRS-2, IRS-3 ir IRS-4.

Farmakologinis insulino poveikis. Insulinas veikia beveik visus organus ir audinius. Tačiau jo pagrindiniai tikslai yra kepenys, raumenys ir riebalinis audinys.

Endogeninis insulinas yra svarbiausias angliavandenių metabolizmo reguliatorius, o egzogeninis insulinas yra specifinis cukraus mažinimo agentas. Insulino poveikis angliavandenių metabolizmui yra susijęs su tuo, kad jis padidina gliukozės transportavimą per ląstelių membraną ir jo panaudojimą audiniais, prisideda prie gliukozės pavertimo glikogenu kepenyse. Insulino taip pat slopina endogeninio gliukozės gamybą ir slopina glikogenolizę (suskirstymą gliukozės glikogeno) ir gliukoneogenezės (sintezę gliukozės iš ne-angliavandenių šaltinių - pavyzdžiui, nuo amino rūgščių, riebalų rūgščių). Be hipoglikemijos, insulinas turi ir kitų veiksnių.

Insulino poveikis riebalų metabolizmui pasireiškia slopinant lipolizę, dėl ko sumažėja laisvųjų riebalų rūgščių srautas į kraują. Insulinas apsaugo nuo keto kūno formavimosi organizme. Insulinas sustiprina riebalų rūgščių sintezę ir jų esteringą.

Insulinas dalyvauja baltymų metabolizme: padidina aminorūgščių pernešimą į ląstelės membraną, stimuliuoja peptidų sintezę, sumažina baltymų vartojimą audiniuose ir slopina aminorūgščių konvertavimą į keto rūgštis.

Insulino veikimo lydi aktyvinimo ar slopinimas kai kurių fermentų: stimuliuojama glikogeno sintetazę, piruvato dehidrogenazės, heksokinazės, slopino lipazės (lipidų ir hidrolizę riebalinio audinio ir lipoproteinų lipazės sumažinti "drumstumą" kraujo serume nurijus maistą turtingą riebaluose).

Fiziologiniu biosintezės ir insulino sekrecijos reguliavimu kasoje yra labai svarbi gliukozės koncentracija kraujyje: didėjant jo turinio, padidėja insulino sekrecija, o jo sumažėjimas sulėtėja. Insulinui sekreciją, be gliukozės, veikia elektrolitai (ypač Ca 2+ jonai), aminorūgštys (įskaitant leuciną ir argininą), gliukagonas, somatostatinas.

Farmakokinetika. Insulino preparatai injekuojami s / c, į raumenis arba į veną (in / in, skiriami tik trumpo veikimo insulino ir tik su diabetine preomama ir koma). Neįmanoma įvesti insulino suspensijos. Nuo to laiko insulino temperatūra turi būti kambario temperatūroje šaltas insulinas absorbuojamas lėčiau. Klinikinėje praktikoje optimaliausias būdas nuolatiniam insulino terapijai yra s / c vartojimas.

Absoliutus visiškumas ir insulino poveikio pradžia priklauso nuo injekcijos vietos (paprastai insulinas įšvirkščiamas į pilvą, šlaunus, sėdmenis, viršutines rankas), dozę (injekuojamo insulino kiekį), insulino koncentraciją vaistiniame preparate ir kt.

Insulino absorbcijos į kraują iš injekcijos vietos greitis priklauso nuo daugelio veiksnių, tokių kaip insulinas, injekcijos vieta, vietinis kraujo tėkmės greitis, vietinis raumenų aktyvumas, įpurškto insulino kiekis (rekomenduojama švirkšti ne daugiau kaip 12-16 U vienoje vietoje). Insulinas sparčiausiai patenka į kraują iš priekinės pilvo sienelės poodinio audinio, lėčiau nuo pečių, priekinio šlaunies paviršiaus ir lėčiau nuo išpakuočių ir sėdmenų. Taip yra dėl išvardytų sričių poodinio riebalinio audinio vaskuliarizacijos laipsnio. Insulino veikimo pobūdis priklauso nuo skirtingų žmonių ir to paties asmens svyravimų.

Kraujo insulino jungiasi prie alfa ir beta globulinai, Gerai - 5-25%, bet gali padidinti jungimosi gydymas dėl atsiradimo, serumo antikūnų (antikūnai į egzogeninį insulino gamybos veda prie atsparumo insulinui, naudojant šiuolaikines išgrynintus insulino preparatai retai ) T1/2 kraujo yra mažesnis nei 10 min. Dauguma į kraują patenkančio insulino pasireiškia proteolitinis skilimas kepenyse ir inkstuose. Jis greitai išsiskiria inkstais (60%) ir kepenimis (40%); mažiau nei 1,5% išsiskiria su šlapimu nepakeista.

Šiuo metu naudojami insulino preparatai skiriasi įvairiais būdais, įskaitant pagal kilmės šaltinį, veikimo trukmė, tirpalo pH (rūgštus ir neutralus), konservantų (fenolio, krezolio, fenolio-krezolio, metilparabeno), insulino koncentracijos - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Klasifikacija. Insulinus paprastai klasifikuojamos pagal jų kilmę (galvijus, kiaules, žmones, taip pat žmogaus insulino analogus) ir veikimo trukmę.

Atsižvelgiant į gamybos šaltinius, išskiriami gyvūninės kilmės insulinai (daugiausia kiaulienos insulino preparatai), pusiau sintetiniai žmogaus insulino preparatai (gaunami iš kiaulienos insulino per fermentinį transformavimą), žmogaus insulino preparatai (DNR rekombinantai, pagaminti genetine inžinerija).

Medicinos reikmėms anksčiau insulinas buvo gautas daugiausia iš galvijų kasos, o tada iš kiaušintakių liaukų kiaulių, nes kiaulės insulinas yra arčiau žmogaus insulino. Kadangi galvijų insulinas, kuris skiriasi nuo žmogaus trijų amino rūgščių, dažnai sukelia alergines reakcijas, šiandien jis praktiškai nenaudojamas. Kiaulių insulinas, kuris skiriasi nuo žmogaus vienos amino rūgšties, mažiau sukelia alergines reakcijas. Insulino vaistinių preparatų atveju, jei nėra pakankamo gryninimo, gali būti priemaišų (proinsulino, gliukagono, somatostatino, baltymų, polipeptidų), kurie gali sukelti įvairias šalutines reakcijas. Šiuolaikinės technologijos leidžia gauti išgrynintą (mono-piko chromatografiškai išgrynintą insulino "piko" išleidimą), labai išgrynintą (vienkomponentą) ir kristalizuotus insulino preparatus. Gyvūninės kilmės insulino preparatų atveju pirmenybė teikiama vienintelio piko insulino, gauto iš kiaušintakių kasos. Genų inžinerijos metu sukurtas insulinas visiškai atitinka žmogaus insulino amino rūgšties sudėtį.

Insulino aktyvumas nustatomas pagal biologinį metodą (gebėjimą sumažinti triušių gliukozės koncentraciją kraujyje) arba fizikine-cheminiu metodu (elektroforezė ant popieriaus arba chromatografija ant popieriaus). Už vieną veikimo vienetą arba tarptautinį vienetą reikia vartoti 0,04082 mg kristalinio insulino. Žmogaus kasa yra iki 8 mg insulino (maždaug 200 U).

Insulino preparatai trukmės yra padalintas į preparatų trumpalaikių ir greito veikimo - imituoti įprastą fiziologinį insulino sekreciją iš kasos reaguojant į stimuliacijos, preparatai, kur trukmės ir ilgo veikimo formulių - imituoti bazinio (fono) insulino sekreciją, taip pat kartu preparatai (sujungtos dvi veiksmus).

Yra šios grupės:

Ultravėžiniai veikiami insulinai (hipoglikeminis poveikis išsivysto po 10-20 minučių po s / c vartojimo, didžiausias veikimo laikas pasiekiamas vidutiniškai po 1-3 valandų, veikimo trukmė 3-5 valandos):

- insulinas lispro (Humalog);

- insulinas aspartas (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- insulino glulizinas (apidra).

Trumpojo veikimo insulinai (veikimo pradžia paprastai po 30-60 minučių, daugiausia 2-4 valandos, veikimo trukmė 6-8 valandos):

- tirpus insulinas [žmogaus genų inžinerija] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- tirpus insulinas [žmogaus pusiau sintetinis] (Biogulinas R, Humodar R);

- tirpus insulinas (kiaulienos monokomponentas) (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Ilgalaikio veikimo insulino preparatai - tai vaistai, kurių veikimo trukmė yra vidutinė ir ilgai veikiantys vaistai.

Vidutinės veikimo trukmės insulinas (prasideda po 1,5-2 h, didžiausia po 3-12 val., Trukmė 8-12 val.):

- Insulino izofano (žmogaus genų inžinerija) (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- insulinas-izofanas [žmogaus pusiau sintetinis] (Biogulinas N, Humodar B);

- insulinas izofanas (kiaulienos monokomponentas) (Monodar B, Protafan MS);

- insulino cinko suspensija (Monotard MS).

Ilgalaikio veikimo insulina (prasideda po 4-8 val., Piko po 8-18 val., Bendra trukmė 20-30 val.):

- insulino glarginas (Lantus);

- insulinas detemiras (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombinuoti insulino preparatai (dvifaziniai preparatai) (hipoglikeminis poveikis prasideda 30 minučių po s / c dozavimo, maksimaliai pasireiškia po 2-8 valandų ir tęsiasi iki 18-20 valandų):

- dvifuzinis insulinas [žmogaus pusiau sintetinis] (Biogulanas 70/30, Humodar K25);

- dvifazis insulinas [žmogaus genetiškai modifikuotas] (Gansulin 30P, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- insulino asparto dvifazis (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Ultragarsiniai veikimo insulinai yra žmogaus insulino analogai. Yra žinoma, kad endogeninis insulinas kasos β-ląstelėse, taip pat hormonų molekulėse pagamintose trumpo veikimo insulino tirpaluose polimerizuojamas ir yra heksameras. Kai s / c įvedama heksamero forma, jos lėtai absorbuojamos ir hormono smailės koncentracija kraujyje, panaši į sveikas žmogus po valgio, neįmanoma sukurti Pirmasis trumpo veikimo insulino analogas, kuris absorbuojamas iš poodinio audinio 3 kartus greičiau nei žmogaus insulinas, buvo insulinas lispro. Insulinas lispro yra žmogaus insulino darinys, gaunamas keičiantis dviem aminorūgščių likučiais insulino molekulėje (lizinas ir prolinas B grandinės 28 ir 29 padėtyse). Insulino molekulės modifikacija sutrikdo heksamerų susidarymą ir greitai perneša vaistą į kraują. Beveik iš karto po s / c injekcijos audiniuose, heksamerų pavidalo insulino lispro molekulės greitai atsiskiria į monomerus ir patenka į kraują. Kitas insulino analogas - insulinas aspartas - buvo sukurtas pakeitus proliną B28 padėtyje su neigiamai įkraunama asparto rūgštimi. Kaip ir insulinas lispro, po sc injekcijos, jis greitai greitai suskaidomas į monomerus. Insulino glulizino atveju glutamo rūgšties amino rūgšties asparagino žmogaus insulino B3 padėtyje pakeitimas lizinui ir lizinui, esant B29 padėčiai, taip pat padeda greičiau absorbuoti. Insulino ultrashort veikimo analogus galima įvesti tuoj pat prieš valgį arba po valgio.

Trumpojo veikimo insulinai (taip pat vadinami tirpiais) yra tirpalai buferyje su neutraliomis pH reikšmėmis (6,6-8,0). Jie skirti poodiniam, o rečiau - į raumenis. Jei reikia, jie taip pat įvedami į veną. Jie turi greitą ir palyginti trumpą hipoglikeminį poveikį. Po poodinės injekcijos poveikis pasireiškia po 15-20 min., Didžiausia koncentracija praeina per 2 val. bendra veikimo trukmė yra maždaug 6 valandos. Jos dažniausiai naudojamos ligoninėje, kai reikia nustatyti pacientui būtiną insulino dozę, taip pat kai reikalingas greitas (skubus) poveikis - su diabetine koma ir prekomuna. Su "T" įvedimu1/2 daro 5 min., todėl diabetinėje ketoacidotinėje komoje insulinas įlašinamas / lašinamas. Trumpojo veikimo insulino preparatai taip pat naudojami kaip anaboliniai preparatai, paprastai skirti mažoms dozėms (4-8 TV 1 - 2 kartus per dieną).

Vidutinės veikimo trukmės insulinai yra mažiau tirpi, jie lėtesni absorbuojami iš poodinio audinio, todėl jie ilgiau veikia. Ilgalaikis šių vaistų poveikis pasireiškia esant specialiam pailgintuvui - protaminas (izofanas, protafanas, bazalis) arba cinkas. Insulino absorbcijos sulėtėjimas preparatuose, kuriuose yra insulino cinko suspensijos junginio, dėl cinko kristalų buvimo. NPH insulinas (neutralus protaminas Hagedorn arba izofanas) yra suspensija, susidedanti iš insulino ir protamino (protaminas yra iš žuvų pieno išskirtas baltymas) stechiometriniu santykiu.

Ilgalaikio veikimo insulino metu yra insulino glarginas, žmogaus insulino analogas, gautas naudojant DNR rekombinantinę technologiją - pirmasis insulino preparatas, kurio stiprus poveikis nėra didelis. Insulino glarginas gaunamas dviem insulino molekulės modifikacijomis: A grandine (asparaginu) pakeičiama glicinu 21 padėtyje ir dviejų arginino liekanų pritvirtinimas prie B grandinės C-galo. Vaistas yra skaidrus tirpalas, kurio pH yra 4. Rūgštinis pH stabilizuoja insulino heksamerius ir užtikrina ilgą ir nuspėjamą vaisto įsisavinimą iš poodinio audinio. Tačiau dėl rūgštinio pH insulino glargino negalima sujungti su trumpo veikimo insulinais, kurių neutralus pH yra. Vienkartinė insulino glargino injekcija užtikrina 24 valandų trukmės glikemijos kontrolę be piko. Dauguma insulino preparatų yra vadinamieji. Veiksmas "didžiausias", pastebėtas, kai insulino koncentracija kraujyje pasiekia maksimalią koncentraciją. Insulinas glarginas neturi ryškios piko, nes jis patenka į kraują santykinai pastoviu greičiu.

Ilgalaikio veikimo insulino preparatai yra įvairiomis dozavimo formomis, kurių hipoglikeminis poveikis yra skirtingos trukmės (nuo 10 iki 36 valandų). Ilgalaikis poveikis sumažina dienos injekcijų skaičių. Paprastai jie yra pagaminti suspensijos būdu, skiriami tik po oda arba į raumenis. Diabetinės komos ir prieš komatos būklę ilgalaikiai vaistai nenaudojami.

Kombinuoti insulino preparatai yra suspensijos, kurių sudėtyje yra neutralus tirpus trumpo veikimo insulinas ir insulinas-izofanas (vidutinė veikimo trukmė) tam tikru santykiu. Toks skirtingo poveikio trukmės insulino derinys viename preparate leidžia pacientui sutaupyti dviejų injekcijų, kai atskirai vartojami vaistai.

Indikacijos. Pagrindinė insulino vartojimo indikacija yra 1 tipo cukrinis diabetas, tačiau tam tikromis sąlygomis jis taip pat skiriamas 2 tipo cukriniam diabetui, taip pat. su atsparumu gimdos gliukozės sukeliamoms medžiagoms, sunkiomis kartu sergančiomis ligomis, ruošiantis chirurginėms intervencijoms, diabetinei komai ir nėščioms moterims diabetu. Trumpo veikimo insulinų kurie naudojami ne tik cukriniu diabetu, bet taip pat ir tam kitų patologinių procesų, pavyzdžiui, kurių bendra išeikvoti (kaip anaboliniai agentas), furunkuliozė, Tirotoksikozė, ligų, skrandžio (atonijos, gastroptosis), lėtiniu hepatitu, pirminės formos cirozė taip pat kai kuriomis psichinėmis ligomis (didelių insulino dozių vartojimas - vadinamoji hipoglikeminė koma); jis kartais naudojamas kaip "polarizuojančių" tirpalų komponentas, naudojamas ūmiam širdies nepakankamumui gydyti.

Insulinas yra pagrindinis specifinis cukrinio diabeto gydymas. Gydymas cukriniu diabetu atliekamas pagal specialiai sukurtas schemas, naudojant skirtingo veikimo trukmės insulino preparatus. Šio vaisto pasirinkimas priklauso nuo ligos eigos ir jo charakteristikos, bendrosios paciento būklės, vaisto pradžios greičio ir cukraus mažinimo veikimo trukmės.

Visi insulino preparatai naudojami, jei privaloma laikytis dietos režimo, kurio maiste yra maistas (nuo 1700 iki 3000 kcal).

Nustatydami insulino dozę, jie vadovaujasi gliukozės kiekio nestabilumui ir dienos metu bei glikozurija per dieną. Galutinė dozė parenkama kontroliuojant hiperglikemiją, glikozuriją, taip pat bendrą paciento būklę.

Kontraindikacijos. Insulino yra kontraindikuotinas ligų ir būklių, kurios atsiranda su hipoglikemijos (insulinomos pavyzdžiui), ūmaus kepenų, kasos, inkstų, skrandžio opa ir dvylikapirštės žarnos opa, dekompensacijq širdies ligų, ūminio vainikinių kraujagyslių nepakankamumu ir kitų ligų.

Naudokite nėštumo metu. Pagrindinis gydymo cukriniu diabetu būdas nėštumo metu yra insulino terapija, kuri atliekama atidžiai prižiūrint. 1 tipo cukrinio diabeto atveju insulino vartojimas tęsiamas. 2 tipo cukrinio diabeto atveju geriami hipoglikeminiai vaistai yra atšaukiami ir gydoma dieta.

Gestacinis cukrinis diabetas (nėščiasis diabetas) yra angliavandenių metabolizmo sutrikimas, kuris pirmą kartą atsirado nėštumo metu. Gestacinis cukrinis diabetas yra susijęs su padidėjusia perinatalinio mirtingumo rizika, įgimtų anomalijų skaičiaus atsiradimu ir diabeto progresavimo rizika praėjus 5-10 metų po gimdymo. Gimdyvinio diabeto gydymas prasideda nuo dietos. Jei dietos terapija yra neveiksminga, vartojamas insulinas.

Pacientams, sergantiems anksčiau esančiu ar nėštumo diabetu, svarbu palaikyti tinkamą medžiagų apykaitos procesų reguliavimą nėštumo metu. Insulino poreikis gali sumažėti pirmąjį nėštumo trimestrą ir padidėti antrojo ir trečiojo nėštumo trimestrais. Per gimdymą ir iškart po jų insulino poreikis gali smarkiai mažėti (padidėja hipoglikemijos rizika). Esant tokioms sąlygoms, būtina atidžiai kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje.

Insulinas nesiskverbia į placentos barjerą. Tačiau gimdos IgG antikūnai prieš insuliną patenka per placentą ir greičiausiai gali sukelti hiperglikemiją vaisiui, neutralizuojant nuo jo išskiriamą insuliną. Kita vertus, nepageidaujama insulino antikūnų kompleksų disociacija gali sukelti hiperinsulinemiją ir hipoglikemiją vaisiui ar naujagimiui. Buvo parodyta, kad perėjimas nuo galvijų / kiaulių insulino preparatų į vienkomponentinius preparatus lydimas antikūnų titro sumažėjimo. Šiuo atžvilgiu nėštumo metu rekomenduojama vartoti tik žmogaus insulino preparatus.

Nėštumo metu insulino analogai (kaip ir kiti naujai sukurti vaistai) skirti atsargiai, nors nėra patikimų duomenų apie neigiamą poveikį. Pagal FDA pripažintų rekomendacijų (Food and Drug Administration), lemiančių narkotikų vartojimo galimybę nėštumo metu, insulino preparatą atsižvelgiant į veiksmų vaisių priskiriami B (nuo gyvūnų reprodukcijai tyrimas parodė nepageidaujamą poveikį vaisiui, ir adekvačių ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis moterys nebuvo tirtos) arba C kategorijai (gyvūnų reprodukcijos tyrimai parodė neigiamą poveikį vaisiui, o tinkamos ir griežtai kontroliuojamos nėščių moterų tyrimų neatlikta, tačiau Galima nauda, ​​susijusi su narkotikų vartojimu nėščioms moterims, gali pateisinti jos vartojimą, nepaisant galimo pavojaus). Taigi insulinas lispro priklauso B klasei, o insulinas aspartas ir insulinas glarginas - priklauso C klasei.

Insulino terapijos komplikacijos. Hipoglikemija. Iš per didelės dozės įvadas, taip pat su maistu suvartojamų angliavandenių trūkumas gali sukelti nepageidautinas hipoglikemijos būklė gali išsivystyti hipoglikemijos koma su sąmonės praradimas, traukuliai, depresija, širdies veikla. Hipoglikemija taip pat gali išsivystyti dėl papildomų veiksnių, padidinančių jautrumą insulinui (pvz., Antinksčių nepakankamumui, hipopiutatrizmui) arba gliukozės absorbciją audiniais (fizinį krūvį).

Ankstyvieji simptomai hipoglikemijos, kuri yra iš esmės susijusios su simpatinės nervų sistemos (adrenerginių simptomai) aktyvavimo būna tachikardija, šaltas prakaitas, drebulys, su parasimpatinės sistemos įjungimo - stiprus alkio, pykinimas ir dilgčiojimas lūpų ir liežuvio. Pirmuoju hipoglikemijos požymiu būtina imtis skubių priemonių: pacientas turi gerti saldžiųjų arbatų ar valgyti keletą gabalėlių cukraus. Hipoglikeminės komos atveju į veną injekuojama 40% gliukozės tirpalo, kurios kiekis yra 20-40 ml ar daugiau, kol pacientas palieka komato būklę (paprastai ne daugiau kaip 100 ml). Hipoglikemiją taip pat galima pašalinti gliukagono į raumenis arba po oda.

Kūno masės padidėjimas insulino terapijos metu yra susijęs su gliukozūrio pašalinimu, faktinio kalorijų kiekio maisto produktuose padidėjimu, padidėjusiu apetitu ir lipogenezės stimuliavimu veikiant insulinui. Jei laikykitės mitybos principų, šį šalutinį poveikį galite išvengti.

Šiuolaikinių labai išgrynintų hormonų preparatų (ypač genetiškai modifikuotų žmogaus insulino preparatų) naudojimas santykinai retai sukelia atsparumo insulinui ir alergijos atsiradimą, tačiau tokie atvejai nepanaikinami. Dėl ūminės alerginės reakcijos atsiradimo reikia nedelsiant desensibilizuoti ir pakeisti vaistą. Kurdami reakcijas su galvijų / kiaulių insulino preparatais, juos reikia pakeisti žmogaus insulino preparatais. Vietos ir sisteminės reakcijos (niežėjimas, vietos arba sisteminė išbėrimas, po oda mazgelis formavimas injekcijos vietoje) yra susijęs su nepakankamo insulino gryninimo iš priemaišų arba naudojant jaučio arba kiaulių insulino, kurios skiriasi aminorūgščių seka iš žmogaus.

Dažniausios alerginės reakcijos yra odos, kurią sukelia IgE antikūnai. Kartais būna sisteminės alerginės reakcijos, taip pat atsparumas insulinui, kurį sukelia IgG antikūnai.

Neryškus regėjimas Praeinantys akies refrakcijos sutrikimai prasideda pačioje insulino terapijos pradžioje ir 2-3 savaites išnyksta savaime.

Edema. Pirmosiomis gydymo savaitėmis taip pat atsiranda trumpalaikis kojų patinimas dėl skysčių susilaikymo, vadinamųjų. insulino patinimas.

Vietinės reakcijos apima lipodistrofiją kartotinių injekcijų vietoje (retos komplikacijos). Skirkite lipoatrofiją (poodinių riebalų indėlių nykimą) ir lipohipterofiją (padidėjęs poodinių riebalų nusėdimas). Šios dvi valstybės turi kitokį pobūdį. Lipoatrofija - imunologinė reakcija, daugiausia dėl blogai išgrynintų gyvūninės kilmės insulino preparatų, šiuo metu praktiškai nerasta. Lipohipertrofija vystosi naudojant labai išgrynintus žmogaus insulino preparatus ir gali pasireikšti, kai sutrinka injekcijos būdas (šaltasis paruošimas, alkoholis patenka po oda), taip pat dėl ​​to, kad pats preparatas veikia anabolinį vietinį poveikį. Lipohypertrofija sukuria kosmetinį defektą, kuris yra pacientų problema. Be to, dėl šio trūkumo vaisto absorbcija sutrinka. Siekiant užkirsti kelią lipohipertrofijai, rekomenduojama nuolat keisti injekcijos vietas toje pačioje srityje, paliekant bent 1 cm tarp dviejų pertraukų.

Gali atsirasti vietinių reakcijų, tokių kaip skausmas, vartojimo vietoje.

Sąveika Insulino preparatus galima derinti tarpusavyje.

Daugelis vaistų gali sukelti hipoglikemiją ar hiperglikemiją arba pakeisti gydymo diabetu sergančio paciento atsaką. Turėtumėte apsvarstyti sąveiką, kuri įmanoma tuo pat metu naudojant insuliną kartu su kitais vaistais. Alfa blokatoriai ir beta adrenomimetikai padidina endogeninio insulino sekreciją ir padidina vaisto poveikį. Hipoglikeminis poveikis insulino sustiprinti geriamųjų hipoglikeminamuosius preparatus, salicilatai, MAO inhibitoriais (įskaitant furazolidonas, prokarbazinu, selegilino), AKF inhibitorių, bromokriptinu, oktreotidą, sulfonamidų, anabolinių steroidų (ypač oxandrolone, methandienone) ir androgenų (padidėjęs jautrumas insulinui ir padidinti audinio atsparumą į gliukagoną,, todėl hipoglikemijos, ypač atsparumas insulinui, gali tekti sumažintą dozę insulino), somatostatino analogų, guanetidiną, DIZO piramidės, klofibrato, ketokonazolo, ličio preparatai, Mebendazolas, pentamidinas, piridoksino, propoksifeno, fenilbutazono, fluoksetino, teofilino, fenfliuraminas, ličio preparatai, kalcio preparatai, tetraciklinų grupės. Chlorochinas, chinidino, chinino sumažinti degradaciją insulinas ir gali padidinti insulino koncentracija kraujyje ir padidinti hipoglikemijos riziką.

Karboanhidrazės inhibitoriai (ypač acetazolamidas) stimuliuodami kasos beta ląsteles skatina insulino išsiskyrimą ir padidina receptorių ir audinių jautrumą insulinui; nors kartu vartojant šiuos vaistus kartu su insulinu gali padidėti hipoglikeminis poveikis, poveikis gali būti nenuspėjamas.

Daugelis vaistų sukelia sveikų žmonių hiperglikemiją ir diabeto sergančių pacientų ligos eigą. Hipoglikeminis poveikis insulino susilpninti: antiretrovirusinių vaistų, asparaginazės geriamųjų hormoninių kontraceptikų, kortikosteroidų, diuretikų (tiazidiniais, etakrino rūgšties), heparinas antagonistai, H2-receptoriai, sulfinpirazono, triciklių antidepresantų, Dobutaminas, izoniazido, kalcitonino, niacino, simpatomimetikų, danazolį, klonidinas, CCB, diazoksidas, morfijaus, fenitoinas, augimo hormono, skydliaukės hormonai, fenotiazino dariniai, nikotino, etanolis.

Gliukokortikoidai ir epinefrinas turi priešingą poveikį insulino periferiniams audiniams. Pavyzdžiui, ilgai vartojant gliukokortikoidų gali sukelti sisteminį hiperglikemijos iki cukrinio diabeto (steroidų), kuri gali būti nustatyta maždaug 14% pacientų, gaunančių kortikosteroidų per keletą savaičių arba ištęsto ​​naudoti kortikosteroidais. Kai kurie vaistai slopina tiesioginį insulino sekreciją (fenitoinas, klonidinas, diltiazemas) arba sumažina kalio atsargas (diuretikus). Skydliaukės hormonai paspartina insulino metabolizmą.

Labiausiai ir dažniausiai pasireiškia insulino beta blokatorių, geriamųjų hipoglikeminių preparatų, gliukokortikoidų, etanolio, salicilatų, veikimo poveikis.

Etanolis slopina gliukoneogenezę kepenyse. Šis poveikis pastebimas visiems žmonėms. Šiuo požiūriu reikėtų nepamiršti, kad piktnaudžiavimas alkoholiniais gėrimais dėl insulino terapijos fone gali sukelti sunkią hipoglikeminę būseną. Mažai su maistu vartojamo alkoholio kiekiai paprastai nesukelia problemų.

Beta adrenoblokatoriai gali slopinti insulino sekreciją, keisti angliavandenių metabolizmą ir padidinti periferinę atsparumą insulinui, dėl kurio atsiranda hiperglikemija. Tačiau jie taip pat gali slopinti katecholaminų poveikį gliukoneogenezei ir glikogenolizei, nes jis susijęs su sunkia hipoglikemine reakcija diabetu sergantiems pacientams. Be to, nors iš beta adrenoreceptorių blokatoriais gali maskuoti simptomus, kuriuos sukelia gliukozės kiekio kraujyje (įskaitant tremorą, širdies plakimas) sumažėjimas, taip kad laiku pripažinimą hipoglikemijos pacientui. Atrankinė beta1-Adrenerginiai blokatoriai (įskaitant acebutololį, atenololį, betaksololį, bisoprololį, metoprololį) šį poveikį daro mažesne dalimi.

Nesteroidinių priešuždegiminių vaistų ir salicilatai didelėmis dozėmis slopina prostaglandinų E sintezę (medžiaga, kuri slopina endogeninio insulino sekreciją) ir tokiu būdu didinti bazinio insulino sekreciją, padidinti beta ląstelių kasos jautrumą gliukozei; kartu vartojant hipoglikeminį poveikį, gali prireikti koreguoti NSAID ar salicilatų ir (arba) insulino dozę, ypač ilgą laiką.

Šiuo metu gaminamas daug insulino preparatų, įskaitant gaunamas iš gyvūnų kasos ir sintezuojamas genų inžinerijos būdu. Pasirinktini vaistai insulino terapijai yra genetiškai modifikuojami labai išgryninti žmogaus insulinai, kurių minimalus antigeniškumas (imunogeninis aktyvumas), taip pat žmogaus insulino analogai.

Insulino preparatai gaminami stikliniame buteliuke, hermetiškai užsandarinti guminiais kamščiais su aliuminiu, specialiai vadinamuosius. insulino švirkštai ar švirkštų švirkštai. Naudodami švirkšto švirkštimo priemones, vaistiniai preparatai yra specialiuose buteliukuose (penfill).

Gaminamos insulino intranazinės formos ir insulino preparatai peroraliniam vartojimui. Naudojant insulino derinį su plovikliu ir aerozolio forma ant nosies gleivinės, efektyvusis plazmos lygis pasiekiamas taip pat greitai, kaip vartojant IV dozę. Klinikiniai tyrimai vyksta dėl intranazinių ir geriamųjų insulino preparatų.

Pagrindinė ir klinikinė farmakologija / red. B.G. Katsunga; už iš anglų kalbos pagal ed. EE Zvartau: 2 t.- M.-SPb.: Binom-Nevsky dialect, 1998.- T. 2.- P. 181-194.

Балаболкин M. I., Клебанова E. M., Kreminskaya V. M. Cukrinis diabetas: šiuolaikiniai diagnostikos ir gydymo aspektai / gydytojas; pagal ed. G.L. Вышковского.-2005.- M..: RLS-2005, 2004.- 960 p. (Serijos Rusijos radarų vaistų registras).

Балаболкин М.И., Петунина N. A., Telnova M. E., Клебанова E. M., Антонова K. V. Insulino terapijos vaidmuo kompensuojant cukrinį diabetą // BC. 2007- T. 15.- Nr. 27 (308).- P. 2072-2077.

Vinogradovas V. M., Katkova E. B., Mukhin E. A. Farmakologija su kompozicija / red. V.M. Vinogradov.- 4-as ed., Rev.-SPb.: SpecLit, 2006.- P. 684-692.

Goodman ir Gilman klinikinė farmakologija / iš viso. ed. A. G. Gilmanas, ed. J. Hardman ir L. Limberd. Per. iš anglų.- M.: Praktika, 2006.- 1286-1305 p.

Mashkovsky M.D. Narkotikai: 2 t. - 14-asis leidimas-M.: Naujoji banga, 2000.- T. 2.- S. 13-17.

Michailovas I.B. Klinikinės farmakologijos gydytojo vadovas: gydytojų vadovas. - SPb.: Foliantas, 2001. - 562-570 psl.

Endokrininės sistemos ligų ir medžiagų apykaitos sutrikimų racionali farmakoterapija: rankos. praktikams / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova ir kiti; iš viso ed. I.I. Dedova, G.A. Мельниченко. - M.: Litterra, 2006. - 30-39 p. (Racionali farmakoterapija: sergančiųjų praktikos vadovas, V. 12).

Rusijos vaistų registras Pacientas / Leid. G.L. Вышковского.-М.: RLS-2006, 2005.- 68-72 p.

Sergeev P. V., Шимановский N. L., Петров V. I. Fiziologiškai aktyvių medžiagų receptoriai: Monografija.- M.-Volgogradas: septyni vėjai, 1999.- 497-504 psl.

Federalinės narkotikų vartojimo gairės (formulinės sistemos) / Leid. A. G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V. V. Yasnetsova. - Vol. VIII.- M.: ECHO, 2007.- p. 354-363.

Харкевич Д.А. Farmakologija: vadovėlis.- 7 ed., Pererab. ir papildomi.- M.: Geotar-Medicine, 2003.- 433-438 psl.

USP informacijos teikimas. V. 1.-23. Ed.- Micromedex, Inc., USA, 2003.- P. 1546-1569.

Daugiau Straipsnių Apie Diabetą

Sveikas žmogus, cukraus kiekis kraujyje beveik visuomet būna normalus. Tik kartais gali atsirasti nedidelis cukraus svyravimas po tam tikrų maisto produktų vartojimo arba nedarbingumo atveju.

Cukrinis diabetas (DM) yra būdingas padidėjęs gliukozės organizme ir jis šokinėja po valgio. Stabilizuotas cukraus fizinių pratimų, insulino terapijos saharoponizhayuschimi vaistai ir vaistai, sustiprinančios insulino suvokimą - hormonas, atsakingas už transportavimo gliukozės į ląsteles.

Sioforas, kurio analogus galima rasti mūsų šalies vaistinėse, yra skirtas vartoti cukriniam diabetui.Čia galite sužinoti daugiau apie jo sudėtį, taip pat analogus ir pakaitalus vaistų Rusijos ir užsienio produkcijos.